Stoke Therapeutics trata enfermedades raras del SNC con ARN

Utilizando su enfoque patentado TANGO (Aumento dirigido de la producción de genes nucleares), Stoke Therapeutics está desarrollando oligonucleótidos antisentido (ASO) para restaurar los niveles de proteínas de forma selectiva.

Crédito: Meletios Verras / iStock / Getty Images Plus

Durante décadas, Adrian Krainer, profesor del Laboratorio Cold Spring Harbor (CSHL), ha estudiado los mecanismos del empalme del ARN, cómo fallan en el cáncer y las enfermedades genéticas, y cómo corregir el empalme defectuoso. El laboratorio de Krainer ha descubierto que es posible estimular la producción de proteínas alterando el empalme del ARNm mediante la introducción en las células de trozos de ARN químicamente modificados llamados oligonucleótidos antisentido (ASO).

A finales de 2016, una de esas moléculas, nusinersen (vendida por Biogen bajo la marca Spinraza), se convirtió en el primer fármaco aprobado por la FDA para tratar la atrofia muscular espinal (AME) mediante inyección en el líquido que rodea la médula espinal. Nusinersen fue concebido y probado durante varios años en modelos de ratón con AME por Krainer y sus colegas de CSHL, en una colaboración de larga data con desarrolladores de fármacos dirigidos por Frank Bennett PhD en Ionis Pharmaceuticals.

Dos años antes, en 2014, Krainer cofundó Stoke Therapeutics (Nasdaq: STOK) con Isabel Aznarez, PhD, para utilizar su ciencia innovadora dirigida al empalme de pre-ARNm para desarrollar medicamentos de precisión que traten enfermedades genéticas. Stoke Therapeutics, con sede en Boston, es una empresa de biotecnología centrada en la regulación positiva de la expresión de proteínas con medicamentos basados ​​en ARN. Utilizando un enfoque patentado TANGO (Aumento dirigido de la producción de genes nucleares), Stoke está desarrollando ASO para restaurar los niveles de proteína de forma selectiva.

El enfoque inicial de Stoke incluye haploinsuficiencias y enfermedades del sistema nervioso central y del ojo, aunque se ha demostrado la prueba del concepto de su enfoque patentado en otros órganos, tejidos y sistemas. El primer compuesto de Stoke, STK-001, se encuentra en pruebas clínicas para el tratamiento del síndrome de Dravet, una epilepsia genética grave y progresiva. El síndrome de Dravet es una de las muchas enfermedades causadas por la haploinsuficiencia (en la que una pérdida de ~50% de los niveles normales de proteína causa la enfermedad).

Stoke también está desarrollando STK-002 para tratar la atrofia óptica autosómica dominante (ADOA), el trastorno hereditario más común del nervio óptico. En agosto de 2022, Stoke inscribió al primer paciente con ADOA en un estudio clínico prospectivo de dos años.

GEN Edge entrevistó al director ejecutivo y director Edward M. Kaye, MD, para conocer cómo fue incorporado al equipo de liderazgo de Stoke Therapeutics y los últimos avances de la compañía en el tratamiento de enfermedades genéticas raras con ASO.

Borde GEN:Edward, ¿qué te atrajo de ser parte de Stoke Therapeutics?

Edward Kaye: Trabajé con Adrian en el programa Spinraza cuando trabajaba con Genzyme. Llegué a conocerlo como científico y respetaba su trabajo. Me llamó y me dijo que tenemos una nueva empresa interesada en la regulación positiva de proteínas mediante empalme de ARN. Me di cuenta de que este es un enfoque fascinante para regular positivamente las proteínas.

La mayoría de la gente ha pensado en regular positivamente las proteínas utilizando ARN mensajero (ARNm). Hay mucho interés en el ARNm debido al desarrollo de vacunas con Moderna. Pero una cosa que resulta complicada con el ARNm es que se descompone inmediatamente: todas estas endonucleasas lo descomponen. Introducirlo en una célula para que exprese una proteína fue un desafío. Funcionó para cosas como las vacunas porque los linfocitos lo absorbieron inmediatamente. Sin embargo, otros indicios fueron mucho más desafiantes. Ciertamente, la terapia génica es una forma de regular positivamente una proteína faltante de forma permanente. Aún así, el desafío es administrar la cantidad exacta de proteína en las células adecuadas utilizando la cantidad actual de cápsides y nuestros mecanismos de terapia génica.

Este es un buen enfoque para corregir enfermedades autosómicas dominantes, en las que falta el 50% de la proteína (haploinsuficiencia). Como neurólogo pediátrico y genetista bioquímico, esto era algo que me había bloqueado. La mayoría de las enfermedades en las que trabajamos eran enfermedades recesivas. ¡En Genzyme evitamos las enfermedades dominantes! Pero ahora existe una manera de valorar la cantidad exacta de proteína. Podemos llevarlo del 50% al 100% y, con suerte, restaurar esa proteína y tener un efecto biológico sobre la enfermedad. Fue una oportunidad interesante para abordar una serie de enfermedades que antes eran difíciles.

Decidí que esta era una plataforma científica demasiado interesante como para perderla, y me uní a la empresa y asumí como CEO en 2017. Ha sido una experiencia divertida perseguir nuevos objetivos, especialmente porque nos centramos en enfermedades raras, la mayoría de que son pediátricos. Estaba en mi timonera.

Kaye: Había atendido a pacientes con síndrome de Dravet y me di cuenta de que se trataba de una enfermedad desafiante. Experimenté de primera mano que es más que un simple trastorno convulsivo. El síndrome de Dravet se considera uno de los trastornos convulsivos genéticos más comunes. Pero cuando se atiende a estos pacientes, se produce algo más que simples convulsiones. Hay otros aspectos de la enfermedad, como problemas de conducta: problemas de sueño, marcha y habla. Estos niños llegan a un período de estancamiento en su desarrollo; Durante los primeros años de vida, parecen desarrollarse de manera bastante típica y luego dejan de progresar.

Esto fue tan perturbador para las familias como las convulsiones. Los tratamientos son antiepilépticos, lo cual está bien, y tratan las convulsiones. Pero necesitan abordar los otros aspectos. Tratar la epilepsia genética atacando la causa genética primaria parecía ser un enfoque muy razonable. En otras palabras, si le falta el canal de sodio y puede regularlo al alza para recuperarlo al cien por ciento, debería mejorar significativamente a estos pacientes. Ésa era la hipótesis que habíamos desarrollado. Estamos en la clínica ahora y podemos demostrar que ese es el caso.

Borde GEN:¿Cómo influye la entrega en la elección de la modalidad farmacológica para las enfermedades pediátricas del SNC?

Kaye: Una de las razones por las que decidimos atacar el SNC es que los oligonucleótidos antisentido (ASO) son bastante buenos, pero no llegan a todos los órganos ni a todos los tipos de células. Adrian había demostrado con Spinraza que si se administran ASO mediante administración intratecal, se obtiene una buena biodistribución por todo el cerebro. Entonces, eso ya era un precedente con el uso de Spinraza. Sabíamos que podíamos llegar a partes muy difusas del cerebro mediante una administración intratecal. No funciona con este ASO en particular si se administra sistémicamente porque no cruza la barrera hematoencefálica. Se podría lograr una buena administración en el ojo con una inyección intravítrea. Una de las razones por las que nos centramos en el SNC y el ojo fue un problema de entrega.

Eso no significa que no atacaríamos otros órganos y enfermedades. Pero tendríamos que tener un mecanismo de administración que llegara a esos órganos y tejidos. Stoke tiene un programa completo en el que analizamos diferentes químicas principales de ASO para su entrega. Hemos analizado la conjugación con ácidos grasos o anticuerpos. Estamos explorando y observando otros tejidos que ya se han demostrado. Uno es el riñón. El otro tejido es el pulmón. Otros han demostrado que si se administra ASO mediante aerosol, éste llega a muchas partes del pulmón. Hemos pensado en los músculos y el corazón, pero tenemos que tener un sistema de entrega diferente. Varias empresas con las que hemos hablado tienen sistemas que podrían ser adecuados para nosotros.

También nos fijamos en la firma TANGO. Sólo algunos genes tienen la firma TANGO. Los genes específicos son fáciles de regular cuando hay muchos mensajes de ARN que no son productivos y que pueden convertirse en productivos. Cada gen y cada enfermedad es diferente. Pasamos por un proceso riguroso antes de decidir sobre una nueva área terapéutica o objetivo que queremos perseguir.

Borde GEN:¿Cómo fabrica Stoke Therapeutic los ASO?

Kaye: Utilizamos un par de fabricantes contratados y pasamos por un proceso bastante riguroso para auditar a otras empresas. Una característica interesante del uso de ASO es que se ha trabajado mucho en la fabricación. Hay muchos fabricantes contratados que pueden fabricarlos, por lo que no tenemos que fabricarlos nosotros mismos. No es tan complejo. No es como la terapia génica, que es muy complicada.

Tienes que lidiar con el porcentaje de cápsides vacías versus llenas. Muchas empresas han dicho que esto es importante y que tenemos que hacerlo nosotros mismos. Pero esa es una inversión enorme. Recuerdo haber estudiado la terapia génica cuando estaba en Genzyme. Descubrimos que se trata de una inversión de 500 millones de dólares para invertir en una instalación de fabricación para hacerlo bien.

Si puede subcontratar y hacer que los fabricantes de calidad sepan cómo hacerlo, ¿por qué reinventar la rueda si no es necesario y gastar dinero? Entonces, es una suerte para nosotros poder utilizar fabricantes contratados para fabricar nuestro producto. El costo de los productos es ciertamente mucho menor de lo que habría que gastar en cosas como la terapia génica, que son costosas y difíciles de fabricar.

Borde GEN:¿Qué hitos tiene Stoke Therapeutics en la mira?

Kaye: El síndrome de Dravet es un foco importante en este momento. Esperamos obtener datos de nuestra Fase II que nos informen sobre el diseño del ensayo para la Fase III. Queremos demostrar una prueba de concepto en humanos con la Fase II y luego pasar a la Fase III, un estudio de control con placebo para su registro y comercialización. Ese es el paso número uno.

También planeamos estar en la clínica con nuestro próximo programa el próximo año. Eso sería para la atrofia óptica dominante, la principal causa genética de atrofia óptica. Esto es similar a Dravet en el sentido de que es un exón de desintegración mediada (NMD) sin sentido. Le falta el 50% de la proteína OPA1, una proteína esencial para la función y estructura mitocondrial.

Estos niños nacen con visión normal. Luego, en algún momento al final de la primera década de vida, normalmente en la escuela, cuando se hacen un examen de la vista, descubren que su visión está afectada y no puede corregirse con gafas. Es un error no refractivo. Luego te envían a un oftalmólogo o un neurooftalmólogo y alguien se da cuenta de que hay atrofia óptica, que es simplemente una blancura o una potencia del nervio óptico. Debido a que estas células ganglionares de la retina dependen mucho de la energía, mueren lentamente. Pero es un proceso progresivo muy lento que lleva décadas.

Si alguien descubre que tiene atrofia óptica y no está seguro de por qué, puede someterse a pruebas estándar. Actualmente se están realizando pruebas a personas y se les diagnostica explícitamente atrofia óptica autosómica dominante. Pero nuevamente, hemos demostrado recientemente que se pueden introducir los ASO en esas células ganglionares de la retina. Más importante aún, hemos demostrado que podemos regular muy bien las proteínas y, lo que es aún más importante, podemos mejorar la fosforilación oxidativa en estas células. Es una buena demostración de que podemos llevar el ASO a donde queremos que esté y tiene un efecto. Nos gusta ese y esperamos estar en la clínica el próximo año con ese programa y seguir adelante.

También tenemos una colaboración con Acadia. Se trata de un programa en el que tenemos tres objetivos que hemos identificado, dos de los cuales hemos anunciado públicamente. Uno es el síndrome de Rett, una enfermedad progresiva bastante común que incluye no sólo la epilepsia sino también el espectro autista y un problema del desarrollo neurológico. La otra es la epilepsia genética. Pero lo más importante es que tiene un gran componente de desarrollo neurológico. Con ambos o al menos uno de estos programas, nos gustaría abordar algunos de los problemas neurológicos de estas enfermedades progresivas.

El síndrome de Rett es muy similar. Hay niñas afectadas y también podría haber niños más gravemente afectados que parecen normales. En los primeros años de vida empiezan a tener estos movimientos atípicos en este trastorno progresivo del espectro autista. Ciertamente hay evidencia en modelos de ratón de que probablemente se pueda detener esta progresión nuevamente si se puede reemplazar esa proteína, MECP2, que es una proteína crítica para la función cerebral. Eso conduciría a [programas terapéuticos] no sólo para la epilepsia sino también para los trastornos del desarrollo nervioso.

Hay una gran cantidad de enfermedades haploinsuficientes que afectan la cognición, por lo que esa también podría ser un área fascinante para nosotros. Nadie ha descifrado eso. Nadie ha perseguido estos trastornos del desarrollo. Basado en el trabajo con animales, ahora sabemos que no todo está determinado prenatalmente que este trastorno continúe progresando. Especialmente algo como el síndrome de Rett, en el que estas niñas son bastante normales al nacer y luego parecen bastante normales durante cuatro a seis años, y luego, de repente, sufren este deterioro. Entonces, si podemos identificarlos a tiempo, creo que también podríamos afectar algunos de estos síntomas.

Este ha sido un momento desafiante para las empresas de pequeña y mediana capitalización, pero lo vimos venir hace dos años, pensé que sucedería un año antes, pero salimos a bolsa, hicimos financiamiento y utilizamos nuestro mercado ( Cajero automático) oferta. Parte de ello fue desarrollar un fondo de guerra para sobrevivir a la crisis. Tenemos suficiente efectivo para llegar a 2025, lo cual es una buena posición. No nos preocupamos por quedarnos sin dinero. Simplemente estamos enfocados en tratar de asegurarnos de hacer la mejor ciencia.

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