Secuenciación genómica integrada en la leucemia mieloide crónica de crisis blástica mieloide (MBC

Scientific Reports volumen 12, número de artículo: 12816 (2022) Citar este artículo

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Se publicó una corrección del autor de este artículo el 13 de enero de 2023.

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La leucemia mieloide crónica (LMC) es un modelo de leucemogénesis en el que los mecanismos moleculares exactos que subyacen a la crisis blástica aún permanecen inexplorados. El estudio actual identificó múltiples hallazgos importantes comunes y raros en la LMC con crisis blástica mieloide (MBC-CML) mediante secuenciación genómica integrada, que cubre todas las clases de genes implicados en el modelo de leucemogénesis. Se realizó una secuenciación genómica integrada mediante secuenciación del exoma completo (WES), secuenciación de cromosomas y secuenciación de ARN en muestras de sangre periférica de tres pacientes con leucemia mieloide crónica en la crisis blástica mieloide. Se aplicó un sistema de filtrado interno para evaluar variantes importantes en genes relacionados con el cáncer. Se utilizaron pautas de interpretación de variantes estándar para la interpretación de hallazgos potencialmente importantes (PIF) y hallazgos potencialmente procesables (PAF). La variación de un solo nucleótido (SNV) y el pequeño análisis InDel realizado por WES detectaron dieciséis PIF que afectan a las cinco clases conocidas de genes leucemógenos en neoplasias mieloides, incluidos componentes de la vía de señalización (ABL1, PIK3CB, PTPN11), factores de transcripción (GATA2, PHF6, IKZF1, WT1), reguladores epigenéticos (ASXL1), genes supresores de tumores y reparadores del ADN (BRCA2, ATM, CHEK2) y componentes del espliceosoma (PRPF8). Estas variantes afectan a los genes implicados en la proliferación, autorrenovación y diferenciación de las células madre de la leucemia. Tanto los pacientes número 1 como el número 2 tenían variantes de sentido erróneo conocidas y procesables en ABL1 (p.Y272H, p.F359V) y variantes de cambio de marco en ASXL1 (p.A627Gfs*8, p.G646Wfs*12). Las variantes GATA2-L359S en el paciente número 1, PTPN11-G503V e IKZF1-R208Q en el paciente número 3 también fueron PAF. Se utilizó la secuenciación de ARN para confirmar todas las variantes identificadas. En el paciente número 3, la secuenciación cromosómica reveló múltiples deleciones patogénicas en los brazos corto y largo del cromosoma 7, que afectan al menos a tres genes leucemógenos críticos (IKZF1, EZH2 y CUX1). La gran deleción descubierta en el brazo corto del cromosoma 17 en el paciente número 2 también resultó en la deleción del gen TP53. La secuenciación genómica integrada combinada con la secuenciación de ARN puede descubrir y confirmar con éxito una amplia gama de variantes, desde SNV hasta CNV. Esta estrategia puede ser un método eficaz para identificar hallazgos procesables y comprender los mecanismos fisiopatológicos subyacentes a MBC-CML, además de proporcionar más información sobre la base genética de MBC-CML y su manejo en el futuro.

La leucemia mieloide crónica (LMC) es un modelo único para la evolución del cáncer y se clasifica como una neoplasia mieloproliferativa trifásica según sus características clínicas y patológicas. De hecho, las células madre de leucemia premaligna (LSC) se generan en la médula ósea mediante procesos de mutagénesis desconocidos1,2. En este paso, la enfermedad puede ser indetectable durante una década o más. Otros procesos oncogénicos hacen que las LSC se conviertan en células progenitoras de leucemia (LPC)3. Las alteraciones leucemogénicas afectan principalmente a cinco clases de proteínas reguladoras: componentes de la vía de señalización, factores de transcripción (TF), reguladores epigenéticos (RE), genes supresores de tumores (TSG) y componentes del espliceosoma4.

Sin intervenciones terapéuticas o en el caso de resistencia a los medicamentos, la LMC progresará a una fase acelerada (FA) y luego a una fase de leucemia aguda que se denomina fase blástica o crisis blástica5. Incluso con la llegada de la terapia con inhibidores de tirosina quinasa, la supervivencia en la fase blástica es inferior a 12 meses. En general, la crisis blástica en la leucemia mieloide crónica sigue siendo una enfermedad mortal6,7.

Durante la última década, utilizando la secuenciación masiva paralela (MPS) o la secuenciación de próxima generación (NGS), se ha hecho posible la visión genómica multidimensional con mayor resolución de perfiles moleculares8. Se demostró que la combinación de datos de secuenciación del exoma, el genoma y el ARN9, denominada secuenciación integrativa10,11,12, allana el camino para comprender mejor los mecanismos y la patogénesis del cáncer y puede potencialmente mejorar el manejo clínico y encontrar nuevas dianas terapéuticas, especialmente en el pacientes en fase avanzada13.

En el presente estudio, realizamos una secuenciación genómica integrada a través de un algoritmo de filtrado interno para descubrir los hallazgos leucemogénicos importantes/aplicables e investigar el modelo de leucemogénesis mieloide en tres pacientes iraníes con leucemia mieloide crónica con crisis blástica mieloide.

Se reclutaron tres pacientes (de 3 familias no relacionadas) con diagnóstico clínico de leucemia mieloide crónica en fase blástica del Hospital Shariati de Teherán, Irán. Los criterios de inclusión se basaron en presentaciones clínicas y hallazgos hematológicos en sangre periférica y médula ósea, según la directriz de la OMS de 201614.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (Código: IR.IUMS.REC 1395.95-04-87-30235). Todos los sujetos y/o su(s) tutor(es) legal(es) dieron su consentimiento informado para participar. Todos los métodos, incluida la obtención del consentimiento informado, se llevaron a cabo de conformidad con las normas y directrices éticas mencionadas anteriormente.

La secuenciación completa del exoma (WES) junto con la secuenciación de cromosomas y ARN se realizó en ADN y ARN extraídos de muestras de sangre periférica en la fase de crisis blástica.

Se recolectaron muestras de sangre periférica de los pacientes en tubos que contenían EDTA y se usaron para extraer ADN genómico mediante el mini kit Blood SV (GeneAll Biotechnology Co., LTD, Corea del Sur) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las muestras de ADN genómico extraídas se sometieron a WES utilizando el kit de enriquecimiento post captura/objetivo Agilent SureSelect V6. Para el tercer paciente se utilizó el kit TWIST Human Core Exome (Twist Bioscience, EE. UU.) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Las bibliotecas enriquecidas se secuenciaron en plataformas Illumina (Illumina Inc., CA, EE. UU.). La Tabla S1 muestra un informe resumido de las métricas de análisis de datos del WES de los pacientes.

Las lecturas de secuencias de extremos emparejados se asignaron al genoma de referencia humano refseq (NCBI) (ensamblaje GRCh38) mediante BWA-MEM. Se utilizó el software Picard para marcar lecturas duplicadas. Se utilizó el paquete Mutect2 del software Genome Analysis Tool Kit (GATK) para llamar a variantes de un solo nucleótido (SNV) e inserciones o eliminaciones cortas (Indels). Se eliminaron las variantes intrónicas, sin embargo, los 100 pb que flanquean cada exón se incluyeron en archivos VCF utilizando un archivo de intervalo/cama.

Se utilizaron varias herramientas para anotar e interpretar variantes, incluidas CGI, Varsome, InterVar, CancerVar y Franklin. Los archivos VCF anotados se filtraron para encontrar variantes de Nivel 1 o Nivel 2 según la clasificación AMP y variantes patógenas (P), probablemente patógenas (LP) o patógenas inclinadas según la clasificación ACMG.

Todas las variantes de Nivel 1 o Nivel 2 en la clasificación AMP y las variantes de Nivel 3 que eran patógenas (P), probablemente patógenas (LP) o VUS patógenas inclinadas en la clasificación ACMG se seleccionaron como hallazgos potencialmente importantes (PIF). Los PIF que se sabe que son biomarcadores terapéuticos, de pronóstico o de diagnóstico se anotaron como hallazgos potencialmente procesables (PAF).

El ARN de sangre completa en un tubo PaxGene se extrajo y procesó mediante el kit TruSeq Stranded Total RNA con Ribo-Zero Gold (Illumina Inc., CA, EE. UU.) utilizando 1 µg de ARN tratado con ADNasa. Luego se realizó la secuenciación de extremos emparejados en plataformas Illumina.

Se utilizó el banco de trabajo 20 de genómica CLC para la secuenciación de ARN y los análisis de genes de fusión. Los resultados de la secuenciación de ARN se utilizaron para determinar el análisis de expresión atípica de genes que albergan variantes importantes/accionables, analizar las transcripciones de fusión y confirmar las variantes encontradas en WES.

Secuenciación de cromosomas Vista™-100 K Se realizó una secuenciación del genoma completo basada en NGS en los laboratorios clínicos de BGI para evaluar las variaciones en el número de copias (≥ 100 Kb).

Los SNV identificados y los pequeños Indels en WES se validaron visualmente en las pistas de lectura de mapeo después de importar archivos WES BAM en el banco de trabajo de genómica CLC 20. Además, las validaciones de las variantes WES identificadas se realizaron utilizando archivos RNASeq BAM confirmando tanto la variante como la expresión génica. .

Las CNV detectadas en los datos de secuencia de cromosomas se validaron mediante análisis de CNV a partir de datos WES utilizando el banco de trabajo de genómica CLC 20.

El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (Código: IR.IUMS.REC 1395.95-04-87-30235). Se obtuvo el consentimiento informado de todos los sujetos y/o de sus tutores legales para participar.

La paciente (I), era una mujer de 66 años que presentó fiebre, hepatoesplenomegalia, leucocitosis, anemia, trombocitopenia. El nivel de explosión en sangre periférica fue del 25%. La aspiración de médula ósea y el inmunofenotipo confirmaron la crisis mieloblástica. El paciente tenía antecedentes de cáncer de tiroides que había sido tratado muchos años antes del desarrollo de la leucemia mieloide crónica. Ingresó al hospital a la edad de 63 años con diagnóstico primario de LMC en fase crónica en términos de leucocitosis con precursores mieloides en sangre periférica y cromosoma Filadelfia positivo en cariotipo.

La paciente (II), mujer de 55 años, presentó leucocitosis, anemia, trombocitopenia. El diagnóstico de LMC en fase crónica se estableció 15 años antes de la fase blástica a la edad de 40 años. Hubo un 36% de explosiones en sangre periférica. La aspiración de médula ósea y el inmunofenotipo confirmaron la crisis mieloblástica. En la crisis blástica, el cariotipo de sangre periférica reveló un clon positivo tanto para el cromosoma Filadelfia como para el isocromosoma 17q, así como un clon con inversión paracéntrica en 15q.

El paciente (III) era un varón de 45 años que presentaba leucocitosis, anemia y trombocitopenia. El diagnóstico de LMC en fase crónica se estableció dos años antes de la fase blástica a la edad de 43 años. Hubo un 40% de explosión en sangre periférica. La aspiración de médula ósea y el inmunofenotipo confirmaron la crisis mieloblástica.

La transcripción de fusión BCR-ABL1 (b13-a2) también se encontró en el estudio del gen de fusión RNA-seq de todos los pacientes durante la fase de crisis blástica.

La Tabla 1 resume los hallazgos clínicos y paraclínicos detallados de los pacientes en el momento del diagnóstico de leucemia mieloide crónica en fase crónica. Los hallazgos clínicos y paraclínicos de la crisis blástica mieloide se presentan en la Tabla 2.

El análisis WES identificó dieciséis PIF (Figs. 1, 2 y 3) en los que se clasificaron las variantes ABL1-Y272H, ASXL1-A627Gfs*8, GATA2-L359S, ABL1-F359V, ASXL1-G646Wfs*12, PTPN11-G503V e IKZF1-R208Q. como PAF. Las variantes ABL1-I418T, PIK3CB-R231H, CHEK2:c.-4C > T, BRCA2-P3292L, ABL1-E459G, PRPF8-G1796R, PHF6-R274Q, WT1-R435X y ATM-C117Y eran variantes de cáncer potencialmente importantes que no procesable (Tabla 3).

La pista de lectura de mapeo de extremos emparejados muestra lecturas y variantes detectadas en el primer paciente. Los hallazgos potencialmente importantes del análisis de datos de WES se presentan en el software del banco de trabajo de genómica CLC. (A) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas WES; (B) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas de RNA-Seq; (C) Pista de expresión genética; (D) pistas de genes, ARNm y CDS; (E) la coordenada genómica de la variante en hg38 y el nombre de la variante. P1: paciente nº1.

La pista de lectura de mapeo de extremos emparejados muestra lecturas y variantes detectadas en el segundo paciente. Los hallazgos potencialmente importantes del análisis de datos de WES se presentan en el software del banco de trabajo de genómica CLC. (A) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas WES; (B) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas de RNA-Seq; (C) Pista de expresión genética; (D) pistas de genes, ARNm y CDS; (E) la coordenada genómica de la variante en hg38 y el nombre de la variante. P2: paciente nº2.

La pista de lectura de mapeo de extremos emparejados muestra lecturas y variantes detectadas en el tercer paciente. Los hallazgos potencialmente importantes del análisis de datos de WES se presentan en el software del banco de trabajo de genómica CLC. (A) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas WES; (B) pista de secuencia hg38 con pista de lecturas mapeadas de RNA-Seq; (C) Pista de expresión genética; (D) pistas de genes, ARNm y CDS; (E) la coordenada genómica de la variante en hg38 y el nombre de la variante. P3: paciente nº3.

El paciente era un caso de LMC positiva para BCR-ABL1 en la fase de crisis blástica mieloide. Tenía un cariotipo anormal con el cromosoma Filadelfia. En cromosoma-seq no hubo alteraciones específicas en el número de copias.

En WES tenía seis PIF que contribuyeron en todas las clases de genes leucemogénicos (Fig. 1), excepto en los componentes de empalme (clase V). La variante p.Y272H en ABL1 (clase I), p.A627Gfs*8 en ASXL1 (clase III) y p.L359S en GATA2 (clase II) eran PAF.

El paciente era un caso de LMC positiva para BCR-ABL1 en la fase de crisis blástica mieloide. Tenía un cariotipo complejo anormal con el cromosoma Filadelfia y el isocromosoma 17q en un clon e inversión paracéntrica en 15q en la otra línea madre (46,XX, t(9;22)(q34;q11.2),i(17)(q10)[ 17] /46,sl,inv(15)(q21,q25)[33]). En cromosoma-seq (Fig. S1) hubo eliminaciones en 15q y 17p, y duplicación en 17q (46,XX,del(15q26.3); del(17p11.2p13.3); dup(17p11.2q25.3) ). El gen TP53 es un gen leucemogénico de clase II (factor de transcripción) ubicado en 17p13.1 que está delecionado en este paciente.

En WES tenía seis PIF que contribuyen en todas las clases de genes leucemógenos (Fig. 2). Considerando la afectación de TP53 por la deleción de 17p, este paciente tiene siete PIF. La variante p.F359V en ABL1 (clase I), p.G646Wfs*12 en la deleción ASXL1 (clase III) y TP53 (clase IV) eran PAF.

El paciente era una LMC con crisis blástica mieloide positiva para BCR-ABL1. En cromosoma-seq (Fig. S1) tuvo varias eliminaciones en 7p y 7q (46,XY,del(7p14.3p21.1); del(7p11.2p14.3); del(7q11.23q21.11)). IKZF1 (7p12.2), EZH2 (7q35-q36) y CUX1 (7q22) son genes leucemógenos importantes que se encuentran en las regiones de deleción. El gen EZH2 es un gen regulador epigenético (metiltransferasa H3K27; clase III) y CUX1 es un factor de transcripción (clase II) que regula TP53 y ATM.

También tenía cuatro PIF en WES (Fig. 3). En cuanto a las deleciones patogénicas en los brazos corto y largo del cromosoma 7 que afectan a EZH2 y CUX1, este paciente tiene seis PIF que involucran cuatro clases de genes leucemógenos. Las variantes PTPN11:p.G507V (clase I) e IKZF1:p.R65Q (clase II) eran PAF. Las variantes WT1:p.R435X (clase II) y ATM:p.C117Y (clase IV) no eran PAF.

La variante IKZF1 (p.R65Q) en combinación con del(7p11.2p14.3) puede afectar el producto del gen IKZF1 como un factor de transcripción importante en las neoplasias mieloides.

La capacidad de analizar y modelar el proceso de leucemogénesis puede ayudar en el manejo y tratamiento efectivos de las neoplasias malignas hematológicas. Según el modelo de leucemogénesis de “máquina tragamonedas” propuesto por Murati et al.4, la progresión de la fase crónica a la leucemia mieloide aguda secundaria (crisis blástica) se puede modelar mediante la combinación de al menos cuatro pasos en los que se ve afectada una clase de genes leucemogénicos. en cada paso.

Utilizando la secuenciación genómica integrada para evaluar los genes afectados por SNV, Indels y CNV, en el presente estudio todos los pacientes con MBC-CML tenían al menos cinco genes leucemogénicos involucrados. Las variantes SNV e Indel detectadas en WES representan todas las clases de genes leucemogénicos (Fig. 4), incluido el gen de la vía de señalización (ABL1-Y272H, ABL1-I418T, ABL1-F359V, ABL1-E459G, PIK3CB-R231H, PTPN11-G503V), transcripción. factores (GATA2-L359S, PHF6-R274Q, IKZF1-R208Q, WT1-R435X), reguladores epigenéticos (ASXL1-A627Gfs*8, ASXL1-G646Wfs*12), genes supresores de tumores y reparadores del ADN (BRCA2-P3292L, ATM-C117Y, CHEK2:c.-4C > T) y componentes del espliceosoma (PRPF8-G1796R).

Las variantes SNV e Indel detectadas en WES se relacionaron con clases de genes leucemogénicos. Las clases de genes leucemogénicos incluyen genes de vías de señalización (clase I), factores de transcripción (clase II), reguladores epigenéticos (clase III), genes supresores de tumores y de reparación del ADN (clase IV) y componentes del espliceosoma (clase V).

Las variantes detectadas en diferentes genes relacionados con las vías de señalización, incluidos ABL1, PIK3CB y PTPN11 en pacientes con MBC-CML, pueden afectar las vías de señalización ErbB, PI3K-Akt, Ras-MAPK cascada y JAK-STAT15,16,17. ABL1 estuvo involucrado en el primer y segundo paciente. Se detectaron cuatro variantes de sentido erróneo importantes en ABL1 (p.Y272H, p.I418T, p.F359V, p.E459G). Todas las variantes se ubicaron en el dominio tirosina quinasa de ABL1 y se informaron previamente en CML (COSM12576, COSM12605, COSM1460549)18. En particular, se han identificado mutaciones en el dominio quinasa ABL1 en pacientes con LMC en fase blástica19. Se ha informado la aparición de 2 o más mutaciones en el gen de fusión BCR-ABL1 después del tratamiento con TKI en la progresión de la leucemia mieloide crónica20.

PIK3CB-R231H es una importante variante sin sentido en el dominio de unión a Ras (dominio RB). Esta variante nociva del gen PIK3CB no se ha informado en las neoplasias malignas hematológicas, incluida la CML (https://www.mycancergenome.org/content/gene/pik3cb/). Este gen juega un papel crítico en el desarrollo de tumores sólidos16,21.

La variante PTPN11-G507V del tercer paciente está ubicada en el dominio fosfatasa (PH). Aunque se han documentado mutaciones de PTPN11 en la CML en fase blástica, la alteración p.G507V es una variante nueva en la CML y solo se ha identificado en otras neoplasias mieloides como JMML, AML y MDS. (COSM14271).

Hubo varias variantes importantes en diferentes genes de factores de transcripción, incluidos GATA2, PHF6, WT1 e IKZF1 en pacientes con MBC-CML. Además, los genes TP53, IKZF1 y CUX1 se vieron afectados por deleciones cromosómicas/CNV. La variante GATA2-L359S en el primer paciente se encuentra en el dominio GATA del dedo de zinc. Se ha indicado que las mutaciones de la línea germinal de GATA2 predisponen fuertemente a los pacientes a la leucemia22. Se describieron mutaciones en GATA2 en MBC-CML; sin embargo, la variante p.L359S no se había informado previamente en la LMC blástica. La variante p.L359S se sugirió como una variante probablemente patógena de la línea germinal predisponente en MDS/AML23.

La variante PHF6-R274Q en el paciente n.º 2 se encuentra en el dominio de unión al zinc similar a PHD. También se han informado mutaciones en PHF6 en la leucemia linfocítica crónica en fase blástica, mientras que la variante p.R274Q es una nueva mutación en la leucemia mieloide crónica que solo se informó en la leucemia linfoblástica aguda de precursores de células T tempranas (ETP) (COSM306061).

En el tercer paciente se observó afectación bialélica de IKZF1. La variante sin sentido detectada se ubicó en el dominio del dedo de zinc C2H2 del IKZF1 (p.R65Q). Debido a la eliminación de 7p, esta variante mostró una fracción alélica variante alta (VAF = 100%) en el análisis WES. Se encontraron mutaciones en IKZF1 en la CML24 en fase crónica y blástica. El paciente con la mutación IKZF1 también tenía una mutación en PTPN11. Se ha demostrado que en pacientes con LMA, las mutaciones en IKZF1 y PTPN11 se asocian con un curso clínico agresivo y resistencia primaria a la quimioterapia25. En el tercer paciente de los estudios citogenéticos se detectó afectación del gen CUX1 en términos de deleción 7q. CUX1 es un factor de transcripción que regula TP53 y ATM26.

La deleción 17p en el gen TP53 se estableció mediante análisis citogenético en el segundo paciente. TP53 es un factor de transcripción ubicado en 17p13.1. TP53 regula el ciclo celular, la reparación del ADN y la apoptosis. Se observó que el 45% de los pacientes con MPN en fase blástica (MPN-BP) tienen un defecto relacionado con TP53, como mutaciones del gen TP53 o haploinsuficiencia27. Se ha descrito la participación de TP53 tanto en la fase crónica como en la blástica de la CML28,29.

Se han descubierto anomalías cromosómicas adicionales (ACA) en el segundo y tercer paciente. Se sabe que los pacientes con ACA de alto riesgo, como i(17q) y -7/7q-, tienen una respuesta deficiente a los TKI y un mayor riesgo de progresión de la enfermedad. -7/7q- son menos frecuentes en BC que i(17q), aunque tienen una mayor influencia desfavorable en el pronóstico30. El paciente número 3 con múltiples deleciones en el cromosoma 7 tiene un tiempo más corto hasta el CMM.

WT1-R435X es otra variante sin sentido importante descubierta en el tercer paciente. WT1 es un gen supresor de tumores que tiene una función conocida como regulador transcripcional31. Esta mutación provoca la pérdida de función en WT1 mediante la activación del mecanismo NMD (desintegración mediada sin sentido). Se informaron mutaciones en WT1 en la fase blástica CML32, el tumor de Wilms y el tumor desmoplásico de células redondas pequeñas (COSM21401). Las variantes patogénicas en este gen se correlacionan con un mal pronóstico en los pacientes con síndromes mielodisplásicos33. Se ha clasificado como patógena la mutación de la línea germinal p.R435X en WT1 que se asocia al tumor de Wilms en el clinvar (RCV000003671).

Se identificaron dos eliminaciones de nucleótido único con desplazamiento del marco de lectura en ASXL1 (A627Gfs*8, G646Wfs*12). Las mutaciones de ASXL1 son más frecuentes en la AML secundaria y pueden contribuir al desarrollo de CML a AML. Además, la mutación ASXL1 podría estar asociada con un fenotipo agresivo en las neoplasias mieloides4.

Se ha demostrado que las mutaciones en el dominio quinasa ABL1, ASXL1, IKZF1, TP53 son comunes en pacientes con leucemia mieloide crónica que desarrollan BC12,30,34. La mutación ASXL1 es la mutación más frecuente en pacientes con malos resultados. Además, los individuos con una mutación ASXL1 tuvieron una mediana de tiempo más larga para desarrollar BC12. En el estudio actual, el primer y segundo paciente con mutación ASXL1 tuvieron más tiempo hasta el CMM que el tercer paciente.

La eliminación del gen EZH2 se estableció mediante cromosoma-seq en el tercer paciente. El gen EZH2 es un gen regulador epigenético (metiltransferasa H3K27). Se han informado mutaciones de pérdida de función en EZH2 en síndromes de superposición de mielofibrosis primaria (PMF), MDS y MDS/MPN27.

Se han documentado varias variantes importantes en los genes supresores de tumores, especialmente en los genes implicados en las vías de reconocimiento de daños y reparación del ADN, incluidos CHEK2, ATM y BRCA2. La variante CHEK2 c.-4C > T es una variante Tier3 importante. CHEK2 tiene un papel en el reconocimiento y reparación de daños en el ADN, el ciclo celular y la vía de señalización P53. La variante c.-4C > T se localiza en la secuencia de Kozak lo que puede afectar a la traducción35. Esta variante se ha informado en clinvar como VUS para el síndrome de predisposición al cáncer hereditario (RCV000131287).

La variante ATM-C117Y es una variante sin sentido de nivel 2. ATM participa en la recombinación homóloga, el ciclo celular y la vía de señalización de P5336. ATM tiene un papel clave en la vía de respuesta al daño del ADN y las mutaciones de pérdida de función en ATM pueden promover la aceleración de la crisis explosiva en la CML37. Se ha demostrado que el eje ATM-CHEK2-p53 desempeña un papel importante contra la iniciación del cáncer al inducir apoptosis, detención del ciclo celular o senescencia en las células cancerosas27.

La variante BRCA2-P3292L es una variante Tier2 sin sentido. BRCA2 es un gen supresor de tumores que contribuye a la recombinación homóloga38. Se ha indicado que el 20% de los pacientes con neoplasias mieloides relacionadas con la terapia (t-MN) entre los sobrevivientes de cáncer de mama tienen una mutación de la línea germinal en los genes BRCA1/2, CHEK2, TP53 o PALB2, que son importantes en las vías de reparación del ADN27 .

PRPF8 fue el único gen del factor de empalme de ARN con una variante significativa. Es un componente central de los complejos de espliceosoma de tipo U2 y U1239. La variante PRPF8-G1796R en el segundo paciente es una variante de nivel 3 sin sentido. Esta variante se ha clasificado como mutación conductora y no se ha informado anteriormente.

La autorrenovación, la diferenciación y la proliferación son tres procesos principales que se ven afectados en las neoplasias malignas. En el estudio actual, la secuenciación genómica integrada detectó variantes importantes en doce genes cancerosos diferentes. Las mutaciones en los genes de señalización pueden inducir la proliferación de células malignas, mientras que las mutaciones en los reguladores epigenéticos (ER) o los genes supresores de tumores (TSG) pueden promover la autorrenovación en las células progenitoras y las mutaciones en los factores de transcripción pueden afectar la diferenciación. Las mutaciones en el componente espliceosoma también pueden implicar diferenciación y autorrenovación de células progenitoras40. Por tanto, las alteraciones en las moléculas de señalización ABL1, PTPN11 y PIK3CB pueden potenciar el proceso de proliferación en MBC-CML. Las variantes de los genes supresores de tumores CHEK2, BRCA2 y ATM, así como los reguladores epigenéticos ASXL1 y EZH2, pueden favorecer la autorrenovación de los progenitores en proliferación. Las variantes de los factores de transcripción GATA2, PHF6, WT1, IKZF1 y CUX1 pueden actuar como bloqueadores de la diferenciación. Finalmente, la variante en el PRPF8 como componente del espliceosoma puede actuar como bloqueador de la diferenciación o puede provocar la autorrenovación del progenitor en proliferación.

Finalmente, un modelo integrado reciente de crisis blástica41 mostró que uno de los mecanismos más importantes asociados a la progresión del CM es la reprogramación epigenética relacionada con la función anormal del Complejo Represivo de Polycomb (PRC). Los componentes del complejo PRC, como complejo epigenético, reprimen la expresión de ciertos genes, incluido el grupo leucemógeno HOXA. Por otro lado, productos genéticos específicos interactúan con componentes de PRC para agregar/eliminar marcas represivas o reclutamiento de componentes de PRC en distintos loci. Basado en estudios recientes sobre el genoma y el transcriptoma de BC, se ha demostrado que los componentes del complejo PRC han mutado o alterado su expresión, respectivamente. Estos cambios afectan en general la firma de expresión genética de las células BC. Los productos del gen ASXL1 interactúan con los componentes de PRC2, incluido EZH2. IKZF1 también recluta PRC2 en los loci del gen diana. Según este modelo, en el primer y segundo paciente las mutaciones de cambio de marco en ASXL1 pueden tener un papel crítico en la progresión de la CM. En el tercer paciente, las grandes deleciones en el cromosoma 7 que afectan a IKZF1 (7p12.2) y EZH2 (7q35-q36) pueden acelerar la BC.

En la Fig. 5 se presenta un modelo sugerido de leucemogénesis para la jerarquía de eventos. En este modelo, el paso inicial es la presencia de variantes levemente nocivas (VUS-P), principalmente en los genes supresores de tumores (TSG)/reparación de daños en el ADN. (DDR), factores de transcripción (TF) y/o componentes del esplisoma. Estas variantes pueden aumentar la susceptibilidad y predisposición del individuo a enfermedades malignas. El gen de fusión BCR-ABL1 y las mutaciones en los genes reguladores epigenéticos (ER)/factor de transcripción (TF), que influyen principalmente en la función de PRC, son los descubrimientos genéticos clave en el segundo y tercer paso. El paso final en la fase acelerada y de crisis blástica puede iniciarse con mutaciones en las moléculas de señalización y/o anomalías cromosómicas adicionales (ACA). Las mutaciones de ABL1 específicamente en el dominio quinasa conducen a resistencia a los TKI y el retraso en el cambio de TKI puede afectar el pronóstico y la supervivencia en caso de crisis blástica. Los ACA que involucran genes leucemogénicos (como ER, TF o TSG) también pueden exacerbar el pronóstico clínico y hacer que la enfermedad pase a la fase blástica.

Un modelo sugerido de leucemogénesis. En este modelo, el paso inicial es la presencia de variantes levemente nocivas que pueden afectar los genes supresores de tumores (TSG), los factores de transcripción (TF) y/o los componentes del esplisoma y aumentar la susceptibilidad al cáncer. En el segundo y tercer paso, los principales hallazgos genéticos son el gen de fusión BCR-ABL1 y la mutación en los genes reguladores epigenéticos (ER)/factor de transcripción (TF). El paso final en la fase acelerada y de crisis blástica puede iniciarse con mutaciones en las moléculas de señalización y/o anomalías cromosómicas adicionales (ACA).

Aunque las mutaciones en los genes ASXL1 o IKZF1 pueden desempeñar un papel clave en el cáncer de mama, se encuentran con mayor frecuencia en el momento del diagnóstico en la fase crónica, en individuos con mal pronóstico. Por tanto, las mutaciones en oncogenes como ABL1 y PTPN11 pueden actuar como acelerador.

En este estudio no se disponía de muestras relacionadas con las diferentes fases de progresión de la enfermedad. Estudios futuros que utilicen secuenciación genómica en diferentes puntos temporales seriales pueden permitir detectar la secuencia de acontecimientos relacionados con la progresión de la enfermedad. Además, los avances recientes en la secuenciación de células individuales pueden ayudar a aclarar con mayor precisión los mecanismos de la enfermedad.

La secuenciación genómica integrada en este estudio identificó efectivamente un amplio espectro de variantes importantes y procesables, desde SNV hasta CNV. Las variantes pasajeras ligeramente nocivas, principalmente en los genes de reparación de daños en el ADN (DDR), pueden aumentar la predisposición del individuo al cáncer. La fusión BCR-ABL1, las mutaciones en los genes reguladores epigenéticos y de señalización junto con los ACA pueden actuar como impulsores del cáncer. La reprogramación epigenética causada por mutaciones ASXL1 o IKZF1 parece ser uno de los mecanismos más críticos relacionados con el desarrollo del CM. Las mutaciones del dominio ABL1, las mutaciones en otros genes de señalización y los ACA de alto riesgo pueden promover la leucemia mieloide crónica a cáncer de mama.

Utilizando esta estrategia, hemos identificado varios hallazgos procesables que pueden mejorar las terapias dirigidas. Estos hallazgos pueden ayudar a comprender mejor los mecanismos fisiopatológicos subyacentes y pueden proporcionar más información sobre la base genética de MBC-CML en el futuro. Otros estudios arrojarán luz sobre la utilidad clínica del análisis genómico integrado.

Los conjuntos de datos generados y/o analizados durante el estudio actual están disponibles en la ENA https://www.ebi.ac.uk/ena/browser/view/PRJEB51084.

Se ha publicado una corrección a este artículo: https://doi.org/10.1038/s41598-023-27872-1

Fase acelerada

Profundidad de cobertura

colegio americano de genética y genómica médica

sociedad americana de oncología clínica

Asociación de patología molecular.

Benigno

Aspiración de médula ósea

Leucemia mieloide crónica

Intérprete del genoma del cáncer

colegio de patólogos americanos

Variación del número de copias

Diagnóstico

Conductor

Reguladores epigenéticos

Kit de herramientas de análisis del genoma

Conductor conocido

Célula progenitora de leucemia

Células madre de leucemia

Probablemente benigno

Probablemente patógeno

Síndrome mielodisplásico

Crisis de explosión mieloide

Secuenciación masivamente paralela

Neoplasias mieloproliferativas

Secuenciación de próxima generación

No afecta a las proteínas

Pasajero

Patógeno

Sangre periférica

Hallazgo potencialmente importante

Hallazgo potencialmente procesable

Reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa

Variante de un solo nucleótido

Factor de transcripcion

Gen supresor de tumores

Variante de significado incierto

Variante de significado incierto que tiende a ser benigna

Variante de significado incierto que tiende a ser patógena

Fracción alélica variante

Secuenciación del exoma completo

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Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses. Nuestro más sincero agradecimiento al Profesor Ghavamzadeh, al Dr. Shahrbanoo Keyhanian, al Dr. Abolghasem Kollaee, al Dr. Zarangis Khanpour, al Dr. Mohammad Reza Mahdavi y a la Sra. Hashemabadi, quienes amablemente nos hicieron posible acceder a los datos médicos de los pacientes de CML- CP.

Este estudio es parte de una tesis doctoral financiada por la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (Número: 95-04-87-30235). Este estudio fue financiado en parte por el Centro de Investigación Celular y Molecular de la Universidad de Ciencias Médicas de Irán (Número: 97-01-117-33428).

Estos autores contribuyeron igualmente: Golnaz Ensieh Kazemi-Sefat y Mohammad Keramatipour.

Departamento de Medicina Molecular, Facultad de Tecnologías Avanzadas en Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Golnaz Ensieh Kazemi-Sefat

Centro de Investigación Celular y Molecular, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Golnaz Ensieh Kazemi-Sefat & Kazem Mousavizadeh

Departamento de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, Teherán, Irán

Mohammad Keramatipour

Centro de Investigación de Hematología, Oncología y Trasplante de Células Madre, Hospital Shariati, Universidad de Ciencias Médicas de Teherán, Teherán, Irán

Mohammad Vaezi, Shahrbano Rostami, Marjan Yaghmaie y Bahram Chahardouli

Centro de Investigación de Oncopatología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Seyed Mohsen Razaví

Laboratorio de Sistemas Biológicos Complejos y Bioinformática (CBB), Departamento de Bioinformática, Instituto de Bioquímica y Biofísica (IBB), Universidad de Teherán, Teherán, Irán

Kaveh Kavousi

Departamento de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Mashhad, Mashhad, Irán

Amén Solicitud

Departamento de Genética Médica, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Saeed Talebi

Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Ciencias Médicas de Irán, Teherán, Irán

Kazem Mousavizadeh

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GEKS contribuyó a la concepción y análisis de datos, redactó el trabajo y escribió el manuscrito. MK contribuyó a la concepción y análisis de datos. KM contribuyó a la concepción, supervisó el proyecto y fomentó la investigación. ST sugirió las principales ideas conceptuales y el esquema comprobado y revisó y revisó críticamente el artículo en busca de contenido intelectual importante. MV y SMR tuvieron un papel en el manejo clínico del paciente y contribuyeron al análisis clínico. KK contribuyó en el análisis de datos de NGS. AT proporcionó comentarios críticos y contribuyó en el análisis de datos de NGS. Sh.R, MY y B.Ch contribuyeron en la realización de estudios hematológicos, citogenéticos e inmunofenotipados y análisis de datos relacionados. Todos los autores leyeron y aprobaron el manuscrito final. Golnaz Ensieh Kazemi Sefat (GEKS) y Mohammad Keramatipour (MK) contribuyeron igualmente como primeros autores. Saeed Talebi (ST) y Kazem Mousavizadeh (KM) contribuyeron igualmente como autores correspondientes. Todos los autores revisaron el manuscrito.

Correspondencia a Saeed Talebi o Kazem Mousavizadeh.

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Springer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en mapas publicados y afiliaciones institucionales.

La versión original en línea de este artículo fue revisada: La versión original de este artículo contenía errores en la ortografía de los autores Shahrbano Rostami y Marjan Yaghmaie que fueron indicados incorrectamente como Shahrbanoo Rostami y Marjan Yaghmaei respectivamente.

Acceso Abierto Este artículo está bajo una Licencia Internacional Creative Commons Attribution 4.0, que permite el uso, compartir, adaptación, distribución y reproducción en cualquier medio o formato, siempre y cuando se dé el crédito apropiado al autor(es) original(es) y a la fuente. proporcione un enlace a la licencia Creative Commons e indique si se realizaron cambios. Las imágenes u otro material de terceros en este artículo están incluidos en la licencia Creative Commons del artículo, a menos que se indique lo contrario en una línea de crédito al material. Si el material no está incluido en la licencia Creative Commons del artículo y su uso previsto no está permitido por la normativa legal o excede el uso permitido, deberá obtener permiso directamente del titular de los derechos de autor. Para ver una copia de esta licencia, visite http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

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Kazemi-Sefat, GE, Keramatipour, M., Vaezi, M. et al. La secuenciación genómica integrada en la leucemia mieloide crónica con crisis blástica mieloide (MBC-CML) identificó hallazgos potencialmente importantes en el contexto del modelo de leucemogénesis. Informe científico 12, 12816 (2022). https://doi.org/10.1038/s41598-022-17232-w

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Recibido: 14 de marzo de 2022

Aceptado: 21 de julio de 2022

Publicado: 27 de julio de 2022

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-022-17232-w

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